HIT部会

部会長: 矢冨 裕
副部会長: 宮田茂樹 金子 誠
部会員: 伊藤隆史 大谷美穂 河野浩之 前田琢磨
安本篤史 山本晴子 和中敬子
詳細情報
  • 平成28年度活動報告書

    1. 平成28年度の活動報告

    a) SSCシンポジウム

    抗血小板第4因子(PF4)/ヘパリン抗体が細菌や核酸(DNAやRNA)などにより誘導され、ヘパリン投与歴のない整形外科術後患者や感染症患者でspontaneous HIT syndromeが発症する報告が増加している。SSCではまずspontaneous HIT syndromeの一症例が提示され、そのメカニズムおよび適切な診断へのアプローチについて概説された。最後にmouse HIT抗体を用いたspontaneous HIT syndromeのin vitroモデルの確立とその基礎的検討についての発表がなされた。
    spontaneous HIT syndromeの詳細な検討は、HIT発症メカニズムを理解するうえでも重要である。特異的なHIT免疫応答の理解が、適切なHIT診断、治療につながるため、今回の検討、討議は、今後のHIT診断ガイドライン作成にも、重要な情報を与えるものと考えられる。

    b) ガイドライン、診断基準、共同研究などの成果

    HITの診療ガイドライン作成を目指すこととなった。

    c) その他の活動

    全国様々な病院からのHIT診断に対するコンサルテーション依頼に対応するために、本邦でのfunctional assayは、国立循環器病研究センターの宮田らによって行われている。また、HITの全国登録調査が実施され、日本のHIT疑い症例のデータは当該施設に集約されている。今後、検体の二次利用が可能となるように研究計画の変更について、倫理申請が行われている。
     

    2. 平成29年度の活動計画

    ガイドラインの作成に向けて、動き始める。GRADEに基づくMinds診療ガイドラインに則って、ガイドライン策定を行う予定。まずはガイドライン作成委員会の申請を行うこととし、部会員、関連他学会、部会員以外での学会員からの委員選定を行う。また、ガイドライン作成に必要な論文の選定と要約のまとめを早い時期から開始したい。
     国立循環器病研究センターでの倫理申請が通過したところで、HIT血液検体の二次利用も検討していく。また、全国登録調査の集計も平行して行うことで、ガイドライン作成の資料としても有用となる。

  • 平成27年度活動報告書
    (文責 HIT部会長 宮田茂樹)
    1. 今年度の活動報告

    a) SSCシンポジウムの内容

    1.ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)最適診断法の確立
    ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)では、ヘパリン投与により、HIT抗体〔血小板活性化能を持つ抗血小板第4因子(PF4)/ヘパリン抗体〕の産生が誘導され、トロンビン過剰産生を招き、高頻度(患者の約半数)で血栓塞栓症を合併する。
    血清学的診断法として、現在、主に実施されている免疫測定法(antigen immunoassay:2012年に薬事承認されたラテックス凝集法、化学発光免疫測定法による抗PF4/ヘパリン抗体測定法を含む)については、感度に優れるものの、特異度が低く、偽陽性を示す割合が多いことが確認された。また、HIT抗体には多様性があり、僅かではあるが試薬間で測定結果に乖離が認めることがあり、一つの試薬で陰性でも、臨床的にHITが強く疑われる場合には、他の試薬あるいは他の方法(functional assay)での測定が重要であることが指摘された。また、抗体価の強さを考慮することで、特異度を改善できる可能性が示唆された。
    しかしながら、HITの最適診断法として、患者血清に含まれる抗PF4/ヘパリン抗体が、血小板活性化能を保持する抗体(HIT抗体)かどうかを検出できるfunctional assayの重要性が確認された。感度、特異度に優れるfunctional assayの実施には、適切なドナーからの洗浄血小板を用いたアッセイの確立が重要であり、HIT抗体によりヘパリン濃度に依存して活性化される血小板から放出されたmicroparticleをflow cytometryを用いて検出する方法、また、血小板から放出されたセロトニンをHPLCで測定することにより、functional assayが実施可能であることが報告された。特に、microparticleをflow cytometryを用いて検出する方法による検討では、functional assayによる血小板活性化能の検出によって、治療予後も予測できる可能性があること、特に強陽性を示す症例では、HITが疑われた時点で遅滞なく抗凝固療法を始めることで、それ以降の血栓塞栓症の発症を抑制できる可能性があることが示された。
    また,HIT抗体による血小板活性化のメカニズムとして、CD9抗体と類似性を有するユニークな血小板活性化経路を有し,その重要性が最近海外から報告された。しかし、この活性化経路における12-リポキシゲナーゼ活性化は,必ずしもHIT抗体による血小板活性化に特異的ではないことが指摘された。HIT抗体による血小板活性化はサイトカラシン感受性の細胞骨格再編成に依存し,至適濃度のサイトカラシンを用いることにより,機能的測定法の質を高めることができる可能性が報告された。
     
    2.HIT既往患者へのヘパリン投与の是非
    HIT既往患者へのヘパリン再投与は原則禁忌とされ、HIT既往患者で、ヘパリンを投与せざるを得ない状況(人工心肺を用いた手術など)での対応に苦慮する。これら問題の解決策を検討した。
    透析患者で、HITを発症し、感度の高い免疫測定法で陰性化を確認した後のヘパリン再投与で、HIT再発を示唆する症例が報告された。この症例では、ヘパリン再投与時のfunctional assayが陽性であり、そのために再発したものと考えられた。functional assay陰性化を待ってヘパリンによる血液透析再開に成功した。透析HIT患者におけるヘパリン再投与のコンセンサスに関しては今後も検討を続けていくことの重要性が指摘され、必要に応じてより感度・特異度に優れたfunctional assayの結果に基づく判断の必要性が指摘された。
    心臓外科医にとって、未だHITが良く理解されているとはいいがたく、適切な診断が行われず、安易にアルガトロバンでの人工心肺管理を選択するケースが散見される。その場合に、アルガトロバンによる人工心肺管理が困難となりうること、また、術後に止血困難となった症例について検討された。臨床的所見を的確に判断し、IgGクラス限った免疫測定法、洗浄血小板を用いた機能的測定法に基づく診断により、HITを的確に診断し、人工心肺管理時の抗凝固薬の選択を行うことの重要性が指摘された。
    HIT既往患者で、functional assayが陰性化したのち、たとえ免疫測定法が陽性であっても患者の状態を考え、ヘパリン再投与による人工心肺管理や血液透析を行なった症例について検討された。結果、ヘパリン再投与後、HIT再発を認めた症例はなかった。ただ、再投与4日目以降にHIT抗体の再上昇を認める症例があり、特にヘパリン非依存性の強いHIT抗体である場合には、HIT再発につながる可能性がある。よって、ヘパリン再投与の際に以下の2点に留意することの重要性が指摘された。
    1)人工心肺中のみヘパリンを使用し、術後は使用しない。
    2)再投与後には、血小板数や、TATなどによるトロンビン産生の有無をモニタリングするとともに、再投与後少なくとも5日目、14日目にはHIT抗体再上昇の有無につき、検討を行う。
     
    b) その他の活動
    HIT疑い症例の全国登録調査(HITレジストリ)を継続
     国立循環器病研究センター倫理委員会の承認を得て、HIT疑い症例の全国登録調査を継続して実施した。
     
    c) ガイドライン、診断基準、共同研究などの成果
    今後、上記の検討結果などを踏まえ、本邦独自のHIT診断基準、治療指針の策定につなげていくことを確認した。
     

    2. 来年度の活動計画
    HITの発症メカニズムについて、さらに検討を行うとともに、これまでの検討結果を踏まえ、本邦独自のHIT診断基準、治療指針の策定に向けて具体的な作業を開始する。
  • 平成26年度活動報告書
    (文責 HIT部会長 宮田茂樹)
    1. 実臨床におけるヘパリン起因性血小板減少症(HIT)診断の問題点

    HITはclinicopathologic syndromeとしてとらえるべきとされ、HIT診断は臨床症状と血清学的診断を組み合わせて行うことの重要性が指摘されているが、実態としてその診断は必ずしも容易ではない。

    血清学的診断法として、従来主に行われてきた免疫測定法(antigen immunoassay:2012年に薬事承認されたラテックス凝集法、化学発光免疫測定法による抗PF4/ヘパリン抗体測定法も免疫測定法)については、感度に優れるものの、特異度が低く、偽陽性を示す割合が多いことが、いくつかの施設での検討で確認された。免疫測定法に過度に依存したHIT診断における、過剰診断の懸念が指摘された。

    また、臨床的診断法で一般的に用いられている4T’s スコアリングシステムを用いても、臨床的情報のみでHITを診断することは困難であることが指摘された。特に、4T’s スコアについても、異なる判定者による最終的なスコアに乖離が生まれるという問題も報告され、今後さらに、HITの臨床的診断法ならびに血清学的診断法改善の重要性が指摘されている。

    2. 感度、特異度に優れた機能的測定法(functional assay)の確立
    上述したHIT診断の問題点を解決する1つの方法として、患者血清に含まれる抗PF4/heparin抗体が、血小板活性化能を保持する抗体(HIT抗体)かどうかを検討できるfunctional assayの重要性が指摘されている。HIT抗体に感受性の高いドナーを選択し、洗浄血小板を作成、患者抗体がヘパリン依存性に洗浄血小板を活性化させる能力があるかどうかを検討する方法である。いくつかの施設で、検討され、確立されつつある。本邦からも、HIT診断に対し、感度、特異度に優れた方法としてその有用性も報告されており、今後、HIT診断の感度、特に特異度を向上させる方法として、確立していく必要性が確認された。
    3. HIT疑い症例の全国登録調査(HITレジストリ)を継続
    国立循環器病研究センター倫理委員会の承認を得て、HIT疑い症例の全国登録調査を継続して実施している。現時点で、全国230を超える施設から、520症例が登録され、データベース化している。それらの解析の中で、次に述べるHITの臨床的特徴について検討された。
    1) Spontaneous HIT syndrome (自然発生型HIT)の存在

    近年、抗PF4/heparin抗体は、heparin投与を行わなくても、他のpolyanion、たとえば、細菌表面、核酸(DNA, RNA)によっても誘導されることが指摘されている。実際、heparin投与歴のない整形外科術後患者(手術による組織破壊などにより核酸が放出される)や感染症患者(細菌表面や細菌、ウイルスの崩壊による核酸の放出)でのHIT発症の報告が増加している。本邦においても、まったくヘパリン投与歴がなく、入院歴もない患者でのspontaneous HIT syndrome 発症が報告され、その診断基準についても検討された。heparin投与歴のない症例でHITを疑うことは難しいため、見逃されている可能性が指摘されている。

    2) HIT既往患者へのヘパリン再投与について

    現在の本邦のヘパリンの添付文書では、HIT既往患者でのヘパリン再投与は禁忌とされるが、HIT既往患者に対して、ヘパリンの再投与をした場合の抗体価の推移や再発率は未だ大規模なデータがなく、世界的にも関心事となっている。特に、心臓血管外科患者や血液透析患者では、ヘパリン再投与が可能かどうかは、患者予後を左右する重大な問題となる。
    本邦で少数ながら検討された結果では、HIT抗体が陰性化したのちは、少なくとも短期間に限ったヘパリン再投与が安全に実施できる可能性が高いが、再発例の報告もあり、今後さらなる検討が必要と認識された。

    今後さらに、これら構築したデータベースを用いて、解析を進め、本邦独自にHIT診断基準、治療指針の策定につなげていく。
  • 平成25年度活動報告書
    (文責 HIT部会長 宮田茂樹)
    1. Clinicopathological symdromeとしてのHIT診断の特性の検討
    従来、本邦では、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)診断の血清学的測定法として、免疫測定法(antigen immunoassay)が主に実施されてきた。2012年に薬事承認された抗PF4/ヘパリン抗体測定法も免疫測定法であり、これらのアッセイは、感度に優れるものの、特異度が低く、偽陽性を示す割合が多いことで、過剰診断の懸念が指摘されてきた。実際、いくつかの施設による検討が行われ、免疫測定法によるHIT診断の感度、特異度に問題があることが報告され、また、臨床的診断法として汎用されている4Tsスコアリング判定も、その判定の不確からしさから、臨床症状のみでHITを診断することは困難であり、HITをclinicopathological syndromeとして、臨床的確からしさと血清学的診断法の特性を理解した上で、的確に診断する必要があることが確認された。
    2. 感度、特異度に優れた機能的測定法(functional assay)の確立
    上述したHIT診断の問題点を解決する1つの方法として、患者血清に含まれる抗PF4/heparin抗体が、血小板活性化能を保持する抗体(HIT抗体)かどうかを検討できるfunctional assayを確立し、運用している。HIT抗体に感受性の高いドナーを選択し、洗浄血小板を作成、患者抗体がヘパリン依存性に洗浄血小板を活性化させる能力があるかどうかをフローサイトメトリーで検出する方法である。HIT診断に対し、感度、特異度に優れた方法としてその有用性を報告した。(Thromb Haemost 2014, in press)
    3. HIT疑い症例の全国登録調査(HITレジストリ)を継続
    国立循環器病研究センター倫理委員会の承認を得て、HIT疑い症例の全国登録調査を継続して実施している。現時点で、全国300を超える施設からの770症例に対する診断、治療に関するコンサルテーション依頼に対応してきた。このうちHITレジストリとして470症例分の症例報告書を回収、データベース化した。HIT抗体測定依頼にも対応している。(可能な限り1日以内に結果を報告する努力を継続している)
    4. HITの臨床的特徴の解析

    1) 経皮的冠動脈治療(PCI)に関連した急性冠動脈血栓症発症へのHITの関与を検討した結果、Staged PCIがHIT発症のリスク因子であることを明らかとした。(Thromb Haemost 2014, in press)
    2) HIT既往症例へのヘパリン再投与に関して検討した。透析領域、心臓血管外科領域において、HIT抗体陰性化後ヘパリン再投与を行った症例で、再発した症例、HIT抗体が再上昇した症例の報告があった。今後、さらに症例を集めてHIT既往患者に対するヘパリン再投与の是非について、そのリスク、ベネフィットを勘案しながら検討すべきと考えられた。
    上記本年度の研究概要について、2014年2月22日に開催された第8回日本血栓止血学会SSCシンポジウムで報告され、その内容について討議した。
  • 平成24年度活動報告書
    平成25年3月18日
    (文責 HIT部会長 宮田茂樹)
    1. 本邦におけるヘパリン起因性血小板減少症(HIT)診断基準(案)の策定
    平成23年度厚生労働科学研究費 難治性疾患克服事業 「ヘパリン起因性血小板減少症の診断基準確立のための研究」の研究成果として、研究班の合意のもとに、「本邦におけるHIT診断基準(案)」を作成。
    現在、作成したHIT診断基準(案)の妥当性について、多施設共同で検討するための前向き観察研究実施に向けた研究費を申請中。
    2. HIT疑い症例の全国登録調査(HITレジストリ)を継続
    国立循環器病研究センター倫理委員会の承認を得て、HIT疑い症例の全国登録調査を継続して実施している。現時点で、全国200を超える施設から600症例を超える登録をいただいいており、症例報告書を358症例回収、データベース化している。また、HIT症例に対する、診断、治療に関するコンサルテーションに対する対応や、HIT抗体測定依頼にも対応している。(可能な限り1日以内に結果を報告する努力を継続している)
    全体のデータベースの解析を実施しているとともに、これらのデータベースから基礎疾患ごとの特異性を検討するためのsub解析を実施している。

    1) 感度、特異度に優れた機能的測定法(functional assay)の確立
    従来、本邦では、HIT診断の血清学的測定法として、免疫学的測定法(antigen assay)が主に実施されてきた。2012年に薬事承認された抗PF4/ヘパリン抗体測定法も、免疫学的測定法であり、これらのアッセイは、感度に優れるものの、特異度が低く、偽陽性を示す割合が多いため、国際的にHITの過剰診断が重大な問題となっている。この問題を解決するために、感度、特異度に優れた洗浄血小板を用いた機能的測定法(functional assay)を確立した。
    2) データベースのsub解析として、主に下記の3つのテーマで解析を実施している

    (1) 脳卒中を合併したヘパリン起因性血小板減少症発症症例の検討
    (2) ヘパリン起因性血小板減少症患者の人口心配管理
    (3) 経皮的冠動脈治療に関連した急性ステント血栓症発症へのヘパリン起因性血小板減少症の関与
    3. 免疫学的測定法(antigen assay)の現状、問題点についての解析
    上記HITレジストリとは別に2つの研究が実施された。
    4. 上記本年度の研究概要について、2013年1月12日に開催された日本血栓止血学会SSCシンポジウムで報告され、その内容について討議した。
  • 平成18年度活動報告書、平成19年度 活動計画書

    1.平成18年度 活動報告書

    皮肉にも優れた抗凝固薬であるヘパリンが誘引となり、免疫学的機序により血小板減少とともに重篤な血栓塞栓症を引き起こす「ヘパリン起因性血小板減少症(HIT: heparin-induced thrombocytopenia)」という疾患の病態が近年、急速に解明されつつある。

    本邦でもようやく2006年4月にヘパリンの添付文書が改訂され、HITが重篤な副作用として認知された。しかしながら、現時点において、HITの治療薬、診断薬としてわが国において薬事法上承認されたものはない。このため、臨床上大きな混乱を招いており、その対策が急務となっている。

    HIT部会では、ヘパリン起因性血小板減少症の本邦における診断基準、治療指針の策定に向けて、活動を行っている。

    平成18年度には、本邦におけるHITの発症割合ならびにHITの現状を把握するために、岡本歌子先生を代表とするHIT情報センターを中心として、本邦におけるHIT症例の集積とその検討を行うととともに、レトロスペクティブならびにプロスペクティブコホート研究を行ってきた。

    特に、ヘパリン投与が必須である心臓血管外科手術ならびに経皮的冠動脈インターベンション施行患者を対象とした、多施設共同プロスペクティブコホート研究(循環器病研究委託費 15公-1)を実施し、全国11施設より合計1,554名の登録が行われた。現在その解析を実施している。

    また、本邦においてHIT治療薬として薬事法上承認されたものはない現状を打破するため、アルガトロバンのHITに対する臨床試験(自らが実施する治験)(厚生労働科学研究費補助金:治験推進研究事業 大規模治験ネットワーク:日本医師会 治験促進センター)を実施した。本治験は本邦における初めての医師主導治験の1つとして実施された。全国20施設の御協力を得て、最終的に8症例が登録された。現在、解析を実施している。また、海外のHIT研究者とも連携を取り、情報収集を行っている。

    2.平成19年度 活動計画書

    平成18年度から継続している症例研究、レトロスペクティブならびにプロスペクティブ研究、さらには医師主導治験の結果解析を行い、科学的根拠に基づいた本邦におけるヘパリン起因性血小板減少症の診断基準、治療指針の策定に向けて作業を行っていく予定である。特に平成18年度SSCシンポジウムにおいて、本邦におけるHIT治療指針(案)を提示したので、これをたたき台として、早急にHIT治療指針(案)を確定し、関係学会にも相談の上、本邦におけるHIT治療指針の早期策定に向けて作業を推進したい。また、各種学会、HIT情報センター等とも連携し、HITに関する教育、啓蒙にも重点をおいて、活動を進めていく予定である。