凝固線溶検査部会

部会長: 橋口照人
副部会長: 森下英理子 山崎昌子
部会員: 家子正裕 伊藤隆史 川杉和夫 北島 勲 長尾毅彦  
藤井 聡 藤森祐多 松野一彦 矢坂正弘 和田英夫
詳細情報
  • 平成28年度活動報告書

    1. 平成28年度の活動報告

    平成28年度は目的を「DOACs内服症例における凝固関連検査結果の施設間差と臨床判断値への影響の検証」として、2回の部会を開催して以下の内容について検討した。

    平成28年度 第1回 SSC委員会 凝固線溶検査部会
    6月17日(金)18:15~18:45
    奈良春日野国際ホール 甍~I・RA・KA~(旧 奈良県新公会堂)
    別館2F 「会議室7ー2」

    2016年度活動計画(概案)

    (1) 2015年度のSSCにて本部会として区切りの発表を行ったので、今年度は部会活動に力を入れることとして発表はスキップする。

    (2) 今年度も本部会のテーマは「DOACs内服における凝固関連検査の検討」として、その目的を「DOACs内服症例における凝固関連検査結果の施設間差と臨床判断値への影響の検証」とする。

    (3) 活動費として、学会が設けている「研究促進費」を申請する。

    (4) 活動は、テーマと目的を主眼として「部会全体が協力して行う研究」と「各施設にて独自に行う研究」の2本柱とする。

    (5) 「部会全体が協力して行う研究」は平成15年度までの研究成果を基盤に発展させることとする。

    (6) 「検体入手施設」にて得られたDOACs内服患者の匿名化された血漿検体を共同研究施設に送付して検討項目を測定する。その際、標準血漿を同時に送付する。

    (7) 「家子正裕、他:凝固検査用サンプル取扱い標準化に関する提言」を取り入れた遵守した研究とする。

    (8) 鹿児島大学にて倫理委員会の承認を得た上で各施設に倫理委員会への申請・承認をお願いする。

    (9) 2016年度中にデータを揃えて、2017年度に検討すべき課題を見つける。

    (10)2017年度のSSCにおいては、「部会の共同研究として行われた研究」と「各施設にて独自に行われた研究」の双方の発表を行う。

    平成28年度 第2回 SSC委員会 凝固線溶検査部会
    平成29年1月21日(土)13:00~13:30

    野村コンファレンスプラザ日本橋 5階 ミーティングルーム5

    検討項目

    (1) 2017年度のSSCシンポジウムにおいては、「部会の共同研究として行われた研究」と「各施設にて独自に行われた研究」の双方の発表を行うことの確認をして了承された。

    (2) 「部会の共同研究」についての経過報告
    1.研究促進費について

    2.倫理委員会について
    鹿児島大学病院での臨床研究倫理審査の承認を受けたことを報告した。各共同研究施設にて申請される際は、必須項目以外の測定項目は各施設にて測定している項目を記載していただくこととした。本研究においては自施設にて測定している項目を対象とし、外注の項目は対象外とした。特発性血栓症の指定難病認定に伴い、アンチトロンビン活性測定の標準化に協力することを考慮し、測定を実施している施設において本研究のラインに乗せることを確認した。プロテインC・Sについても今後の検討課題とすることを確認した。

    3.研究に関する保険加入について
    研究代表機関ならびに共同研究機関を範囲とする臨床研究保険に加入したことを報告した。

    4.「凝固検査検体取扱いに関するコンセンサス」についての各施設への調査と実務担当者について、本コンセンサスに記載されている全ての項目を記載したエクセルファイルを代表研究機関より送付するので、各施設にて調査の上記載していただくこととした。

    5.標準血漿について
    市販の標準血漿を使用することとなった。また、研究代表機関にてアンチトロンビン活性測定用の標準血漿を作ることを了承した。

    6.トロンビン阻害薬濃度、第Xa因子活性阻害薬濃度について
    トロンビン阻害薬濃度については研究代表機関にて、第Xa因子活性阻害薬濃度については北海道医療大学病院にて測定していただくこととなった。

    7.症例報告書について
    現在作成されている症例報告書は、DOACの内服前と後の検査日が同一日となっているが、同一日ではない症例もあるので、DOACの内服前と後の検査日は各々記載することとなった。

    8.データの公表について
    本共同研究で得られた成果については論文の発表を待たず、関連の学会等において公表していただき、早期に社会貢献していくことを相互確認した。

    2. 平成29年度の活動計画

    部会の共同研究である「DOACs内服症例における凝固関連検査結果の施設間差と臨床判断値への影響の検証」の成果と「各施設にて独自に行われた研究」の双方の成果を2017年度のSSCシンポジウムにて発表することとする。

    文責:凝固線溶検査部会 部会長 橋口照人
  • 平成27年度活動報告書
    部会長 北島 勲(富山大学医学薬学研究部臨床分子病態検査学講座)

    今年度の活動報告

    a) SSCシンポジウムの内容
    演題1:添加血漿を用いたDOACsの凝固系検査への影響に関する検討(慶応義塾大学 藤森祐多)
    ダビガトランではFIB比およびAPTT、リバーロキサバンではPTに出血危険域のチェック検査としての有用性が示唆された。一方で、アピキサバンやエドキサバンは、変化が比較的小さく、チェック検査として用いるのは困難であり、それぞれの施設で使用している試薬の特性を理解し、凝固検査の結果をもとに適切に評価を行う必要がある。
    演題2:ダビガトラン新規導入患者の凝固線溶血小板検査(鹿児島大学 伊藤隆史)
    ダビガトラン服用一週間後には、ダビガトラン血漿中濃度がトラフにおいても約50 ng/mL程度に維持されていたが個人差が大きかった。また、同一施設、同一試薬で検討するとAPTTはダビガトラン濃度と相関が高く 、一定程度の指標となりうる可能性が示唆された。服用前後のT-TAS閉塞時間の変化量は、APTT変化量と比べダビガトランの効果をより反映している可能性が考えられ、血小板機能低下例、高齢者、貧血例、腎機能低下例などではAPTTに比してT-TAS閉塞時間が延長する傾向が認められた。
    演題3:3種の経口Xa阻害薬モニタリングの比較(北海道大学 松野一彦)
    rivaroxabanおよびedoxaban服用検体では濃度依存性にPTは延長し、APTTにても軽度の延長がみられた。これに対し、apixaban服用検体では感受性の低い試薬ではPTの明らかな延長はなく、APTTでは延長は認めなかった。3種の経口Xa阻害薬のモニタリングにはcalibrated chromogenic assayが高精度で優れていた。凝固スクリーニング検査では、PT測定が推奨されているが、試薬間差が大きいため感受性の高いPT試薬を用いることが望ましい。
    演題4:エドキサバン(EX)のPT、APTT、TGAに対する影響(帝京大学 川杉和夫)
    健常人に通常量のEXを投与し、その前後においてPT、APTT、TGAを測定し、凝固系に対する影響を検討した。EXの投与後ではPT、APTTともに延長し、そのピークは2時間の平均値が最大であった。また、EXと RXでは、PT試薬に対する反応に若干差が認められた。TGAの結果では、トロンビンの産生は服薬後より抑制され、その程度は弱くなるものの服薬後 24 時間においても持続していた。  
    演題5:リバーロキサバンが血中アンチトロンビン、プロテインC、プロテインS活性値に与える影響および試薬間比較(金沢大学 關谷 暁子、森下英理子)
    リバーロキサバン内服開始前、内服開始から2週間後、3~8週間後の3ポイントで採血した検体合計21検体を用いた。PT, APTTはともにリバーロキサバン濃度に依存して有意に延長し、ATのトロンビン阻害活性とFXa阻害活性は、トロンビン阻害活性がリバーロキサバンの影響を全く受けなかったのに対し、FXa阻害活性はリバーロキサバン濃度と有意な正の相関を示した。凝固時間法3試薬によるPC活性値は、いずれもリバーロキサバン濃度と若干の正の相関を示し、PS活性値は、いずれもリバーロキサバン濃度と正の相関を示した。
    演題6:直接経口抗凝固薬服用下のプロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間の試薬間および施設間比較(東京女子医科大学 山崎昌子)
    凝固線溶検査部会4施設で同一検体を用いてPT、APTTとフィブリノゲンを測定し、検査試薬間および施設間の相関を検討した。PT とフィブリノゲン は、ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンのいずれを服用している検体においても、異なる試薬および施設間で強い相関が認められた。APTTの相関はPTやFbg よりも弱く、APTTが延長している検体やリバーロキサバン服用検体における相関が弱かった。ダビガトランとリバーロキサバンの血中濃度はいずれの施設においてもAPTTおよびPTと正の相関を示したが、回帰直線には試薬および施設間で相違が認められた。
    演題7:DOACに対する血液凝固検査の使い方(オーバービュー)北島勲 (富山大学医学薬学研究部 臨床分子病態検査)
    4年間の各部会員の研究総括をまとめ、現時点におけるDOACの凝固検査は原則トラフ時で評価する意義等のオーバービューを行った。

    b)その他の活動:特になし。
    c)ガイドライン作成、診断基準設定;なし。DOACの凝固検査評価は、血中濃度のピーク時が捉えられないために、トラフ時に評価が有用であることをSSCシンポジウムで提言した。
    また、DOAC服薬者の臨床検体を、東京女子医科大学、富山大学、九州医療センター、北海道医療大学で測定する他施設共同研究を実施した結果を発表した。

    来年度の活動計画
    平成27年度3月末で、部会長の任期が終了し、平成28年度より新体制(橋口照人部会長、森下英恵理子副部会長、山崎昌子副部会長)の下で新プロジェクトが開始される計画である。
  • 平成26年度活動報告書
    第9回SSCシンポジウム(2015年2月28日)において、凝固系/抗凝固療法部会との共同シンポジウムを開催した。「適切な抗凝固療法/モニター法と希少出血性疾患」を共通テーマとして、凝固系/抗凝固療法部会長 和田英夫先生、凝固線溶検査部会長 北島勲が座長を務めた。凝固線溶部会からは以下の2題を発表した。

    ①経口トロンビン阻害薬、Xa阻害薬のモニタリング:松野一彦、宇佐美貴之、畑瀬正尚、清水力、佐久間一郎(北海道大学病院検査・輸血部、北光記念クリニック)発表内容:Dabigatranのモニタリング法としてHemoclot Thrombin Inhibitor (HTI)法による血中濃度測定を行い、APTTとPTとの関連を検討し、良好な相関関係にあることを確認した。DabigatranによりAPTT値とPT値はともに延長し、Dabigatran血中濃度をある程度予測できることを示し、APTTとPTを利用した換算式を提案した。Xa阻害薬のモニタリングとしては、発色合成基質S-2222を用いて、rivaroxabanとapixaban濃度をXa阻害活性から検討した。Xa阻害薬濃度の測定法として報告されているBIOPHEN DiXaIを用いた測定法と比較すると、rivaroxabanはr=0.9875, apixabanはr=0.9886でともに良好な正相関を認めた。
    ②Dabigatran, Rivaroxaban, Apixabanの血中濃度とPT, APTTに及ぶす影

    響:川杉和夫(帝京大学医学部 内科学講座)発表内容:健常者を対象に、Dabigatran, Rivaroxaban, Apixabanを投与し、経時的にPT(試薬は、ネオプラスチンR(NR)、ネオプラスチン(NP)、デイドイノビン(DI)、リコンビプラスチン(RP)、トロンボレルS(TS))、APTT (試薬はセファスクリーン(CS)、STA試薬シリーズ(ST)、ヒーモスアイレルシンサシル(SS)、トロンボチェック(TC)、データファイ(DF))を測定した。Dabigatranの血中濃度はHemoclot thrombin inhibitor assay、RivaroxabanとApixabanの血中濃度は、STA-Liquid AntiXa(ロッシュ)を用いた。その結果、1)PTは、DabigatranとApixabanで変動は小さく、Rivaroxabanにおいて血中濃度に比例して, NR, NP, RPで大きく延長した。2)APTTは、 DabigatranとRivaroxabanで、その血中濃度に比例してどの試薬でも延長したが、Apixabanの投与前後では、その試薬でも大きな変動は示さなかった。3)服薬後24時間でも、NOACの血中濃度は若干残存することが明らかにした。

     

    NOACモニタリングに関する検討

    ①検体交換プロジェクトの進捗状況について:東京女子医科大学神経内科(山崎先生)にて、非弁膜性心房細動患者のNOACs服用経時的採血を実施し凝固検査を行った(38症例、東京女子医大でPT, APTT, フィブリノゲン測定)。同時に冷凍保存された検体を、富山大学検査部(北島)に送付し、富山大学で再度、連結可能匿名化にした。富山大学検査部でヘモクロット法により血中ダビガトラン濃度、PT、APTT、フィブリノゲン測定を行った(平成26年11月測定終了)。さらに富山大学から九州医療センター(矢坂先生)へ検体を送付し、PT、APTT、フィブリノゲンを測定(平成27年1月測定終了)し、残余検体と結果を東京女子医科大学(山崎先生)に返却した。現在、東京女子医大で解析中である。結果は第10回SSCシンポジウムで発表予定。
    ② 各委員の施設で検体解析が進められている。NOACによる消化管出血事象と血液凝固検査、整形外科手術後のエドキサバン短期使用前後の血液凝固評価、脳梗塞後のダビガトラン服薬フォローと凝固検査等が検討されている。このような検体に関して、受け入れ可能な施設間で検体を交換し解析を行う。
     

     

    今後の計画

    第10回SSCシンポジウム(2016年2月)では、シンポジウムを担当する予定である。NOACモニタリングに関する一定の見解(いつの採血が望ましいか。各NOACに対する推奨できる検査とその試薬感受性。結果の解析方法等)を示す予定である。
    文責 日本血栓止血学会 学術標準化委員会 凝固線溶検査部会
    部会長 富山大学大学院医学薬学研究部臨床分子病態検査学講座 北島 勲
  • 平成25年度活動報告書
    部会長 北島 勳
    委員会は平成25年6月1日と平成26年2月22日の2回開催された。各部員の活動状況についての報告と NOAC モニタリングに関する全体での取り組み進行状況につき議論が行われた。

    ○第2回SSC凝固線溶部会検査部会議事録

    日時:6月1日(土)12時40分~13時20分
    場所:山形国際ホテル6Fブライトイン
    1.検体交換プロジェクトの各施設進行状況
    2.今後の進め方(具体的手順確認)
    1) 各施設での倫理審査承認を受ける。
    2) 各施設で検体収集実施:検討項目:aPIT, PT, フィブリノゲン
    3) 各参加施設における倫理審査承認書を参加施設送付し、他施設からの検体受け入れ、供与の倫理審査を再度申請して承認を得る。
    3.来年2月SSCシンポジウム発表について

    ○第3回 SSC凝固線溶検査部会議議事録

    日時:平成26年2月22日10時30分~11時30分
    場所:野村カンファレンスプラザ日本橋
    1. シンポジウム事前打ち合わせ
    2. 検体交換プロジェクトの進行状況報告:参加施設の倫理審査完了
    3. 対象検体は、服薬前から経時的に検体収集。とくに出血、梗塞等の事象が発症した患者検体を中心に収集する。事象発症がなくともAPTT, PTの異常な延長や全く反応していない検体を重点的に収集する。
    4. 報告事項:SSC和田委員長より、NOACを含めた凝固線溶療法を統括したWGを作り来年は合同のシンポジウムを計画しているので凝固線溶部会の協力要請があった。
    第8回SSC シンポジウムにおいて、「新規経口抗凝固薬 NOAC モニタリング検査の可能性と標準化に向けて」のテーマでシンポジウムを担当した。各部員の施設における検討結果を発表した内容で、97名の参加があり質疑応答も活発に行われ盛会に終了した。

    【第8回SSCシンポジウムプログラム】

    1. Novel Oral Anticoagulant (NOAC)に対する凝固・線溶検査標準化の動向(富山大学医学薬学研究部臨床分子病態検査:北島勲)
    2. 脳梗塞再発予防を目的とした抗凝固療法における凝固系分子マーカー 測定意義に関する研究(国立病院機構九州医療センター・脳血管センター脳血管・神経内科:矢坂正弘、舩津世絵良、鶴崎雄一郎、湧川佳幸、岡田靖)
    3. 新規経口抗凝固薬モニタリング検査の現状(北海道大学附属病院検査・輸血部:松野一彦、宇佐美貴之、畑瀬正尚、市川智大、渋谷斉、清水力、北光記念クリニック:佐久間一郎)
    4. トロンビン時間法(Clauss法)を利用したダビガトランの出血リスク権利の検討(慶應義塾大学病院中央検査部:藤森祐多、大平賢太郎、片桐尚子、清水長子、慶應義塾大学病院輸血細胞治療部:柴田綾子、三菱化学メデイエンス:可知真奈美、アイ・エル・ジャパン株式会社血液凝固学術部:阪田敏幸、慶應義塾大学医学部臨床検査医学:涌井昌俊、三ツ橋雄之、村田満)
    5. ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバンのPT,APTT, TGAに対する影響(帝京大学医学部内科:川杉和夫、山本義)
    6. 血流下血栓形成能解析システム(T-TAS)を用いたダビガトランの薬効評価(鹿児島大学大学院医歯学総合研究科システム血栓制御学・メデイポリス連携医学:伊藤隆史、丸山征郎、藤森工業株式会社:永里朋香、細川和也、鹿児島医療センター脳血管内科:中島隆宏、脇田政之、高口剛、永田龍世、正ケ峰啓太、松岡秀樹、鹿児島大学大学院医歯学総合研究科血管代謝病態解析学:橋口照人)
    NOAC モニタリング標準化に向けての取り組み

    3.1 非弁膜性心房細動症例を中心に、有害事象例(小出血を含む出血例、脳梗塞等)、PT、APTTの異常延長例または全く反応しなかった検体を施設間で交換して再検する。すでに参加施設では倫理審査委員会で承認を受け、現在検体を集積中の段階にある。東京女子医科大学の症例をまずパイロット検討する計画である。
    3.2 ダビガトランはヘモクロットアッセイにて血中薬物濃度を算出し、FXa阻害薬は合成基質法による第X因子活性測定を行うことにした
    平成26年度活動発表としては、凝固系・抗凝固療法部会と協力してシンポジウムの参加を検討してゆく。
  • 平成24年度活動報告書
    2012年7月
    部会長(北島)、副部会長(橋口、森下)が就任し、新体制で活動開始。
    2012年8月
    部会活動目標の設定「新規経口抗凝固薬の出血事象等に関するチェック検査の探索、とくに試薬、検査機器間の評価を重点的に行う」
    研究内容に関し、まず倫理審査を富山大学で申請した。
    2012年9月
    目標に承認が得られた部員の選出
    2012年10月
    富山大学での倫理審査承認、これを雛形に各参加施設で倫理審査承手続きを開始。
    2013年1月12日第1回打ち合わせ会議
    場所:東医健保会館4階第2会議室
    参加者:北島、森下、橋口、家子、川杉、山崎、長尾、矢坂、藤森(敬称略)
    1. 部会員名簿確認後三重大学 和田英夫先生を追加今後、必要に応じて部会員の追加をお願いする。
    2. 活動の進め方を決定
    非弁膜症性心房細動の経口トロンビン阻害薬またはFXa阻害薬服薬患者を対象とする。まず、各施設で実施のための倫理審査委員会承認を得る。
    本年は、同一検体を施設間で交換して再測定して、検査試薬間差、検査機器間差に関する評価を行い、問題点を明らかにする。各施設において、検体は4-5施設に配布できるように、クエン酸加血漿400μLごとに小分け(余分に血漿2mLが必要になる)して凍結保存しておく。
    各施設責任者は、検査試薬、機器の異なる施設を選定し、検体と自施設で測定したデータを添えて測定依頼を行う。受け入れ施設で検査を行い、結果を送付した施設と部会長に連絡する。データは連結可能匿名化して部会長が管理する。2014年1月SSCシンポジウムで中間発表する。
    各施設のデータは、施設ごとに利用して発表でき、本部会全体の集計データ使用は、部員は部会の承認により利用することができる。
    (注) 本部会活動は予算化なしで運用することが原則となっている。
    検体送付の費用に関して、学会に部会長が掛け合うが、当面、検体送付は依頼した施設が負担し、測定にあたっては依頼を受けた施設が負担する。(領収書はとっておく)
    2013年3月現在各施設で倫理審査承認後、検体収集中