一般社団法人 日本血栓止血学会


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    用語集（詳細説明）

    大分類：血小板

    小分類：機能分子


    GPIIb/IIIa（インテグリンαIIb/β3）
    GPIIb/IIIa (integrin αIIb/β3)

    解説

    　インテグリンファミリーに属する血小板膜糖タンパクであり、GPIIb（インテグリンαIIb）とGPIIIa（インテグリンβ3）がCa2+依存性に1：1の非共有結合を形成している。血小板表面に最も豊富に発現する膜タンパクであり、フィブリノゲンおよびフォン・ヴィレブランド因子の受容体として血小板凝集塊形成に必須の分子である。

    【分子量・構造】
    　成熟αIIbは1008個のアミノ酸からなり、互いにS-S結合で結ばれたα鎖とβ鎖で構成され、非還元化で135-142kDの分子量を示す。成熟β3は 762個のアミノ酸からなり、非還元下で92-99kDの分子量を示す。αIIbはN端から、β-propeller領域（1-451）、Thigh領域（452-600）、Calf1領域（608-744）、Calf2領域（745-962）、膜貫通領域（966-993）、細胞内領域（994-1008）に分類される。β3はβA領域（109-352）、Hybrid領域（57-108、353-433）、PSI領域（1-56、434-435）、EGF領域（436-600）、β-Tail領域（606-690）、膜貫通領域（693-721）、細胞内領域（722-762）に大別される。αIIbのβ-propeller領域とβ3のβA領域によりリガンド結合部位が形成される1)2)（図）。

    【生合成】
    　巨核球内の粗面小胞体で生成されたproαIIbとβ3は複合体を形成してゴルジ装置に転送され、糖鎖が付加されるとともにproαIIbはα鎖とβ鎖に分解され成熟αIIbβ3として血小板膜表面に発現する。複合体を形成することが細胞膜表面への発現には必須である3)。

    【遺伝子】
    　αIIb遺伝子(ITGA2B)、β3遺伝子(ITGB3)ともに17番染色体長腕q21.32に存在する4)5)。

    【分布】
    　巨核球・血小板に特異的に発現する。血小板1個あたり60,000～80,000分子発現する。マウスにおいては造血幹細胞においても発現していることが知られている6)。

    【機能】
    　フィブリノゲン、フォン・ヴィレブランド因子、フィブロネクチンなどと結合し、血小板どうしの接着（血小板凝集）形成に必須の分子である。通常、流血中ではαIIbβ3は非活性化状態にありN端に存在するリガンド結合部位がリガンドと結合できない屈曲した構造をとっている（bent formとよばれる）が、アデノシン二リン酸（ADP）やトロンビンなどの血小板活性化物質（アゴニスト）受容体から生じた細胞内シグナル (inside-outシグナル) により進展構造（extended form）に変化し、リガンドが結合できる活性化状態となる（図）。αIIbβ3の構造変化にはβ3の細胞内領域に結合するタリンとキンドリン3が重要であることが明らかにされている7)。αIIbβ3はリガンド結合後にclusteringや更なる構造変化が生じ、細胞内に新たなシグナルを惹起し（outside-inシグナル）、血小板伸展や血餅退縮、顆粒放出反応などをきたす。

    【先天性欠損症・異常症】
    　αIIbβ3欠損症は（グランツマン）血小板無力症として知られており、幼小児期より強い出血傾向を呈する8)。細胞膜貫通領域付近に存在する活性化変異により先天性巨大血小板減少症となることが最近報告されている9)。またキンドリン3の先天的な欠損は、白血球および血小板のインテグリン活性化障害を生じ、免疫不全症とともに血小板無力症様の出血症状を呈する。白血球接着不全症候群（LAD）3型と呼ばれる10)。

    図表

    αIIbβ3は通常、不活化状態にあるが（左）、活性化に伴い構造変化し活性型となる（右）。

    αIIbβ3は通常、不活化状態にあるが（左）、活性化に伴い構造変化し活性型となる（右）。

    参考文献

    引用文献

    1) Xiong JP, Stehle T, Diefenbach B, Zhang R, Dunker R, Scott DL, Joachimiak A, Goodman SL, Arnaout MA: Crystal structure of the extracellular segment of integrin alpha Vbeta3. Science 294(5541): 339-345, 2001.

    2) Shattil SJ, Kim C, Ginsberg MH: The final steps of integrin activation: the end game. Nat Rev Mol Cell Biol 11(4): 288-300, 2010.

    3) Duperray A, Troesch A, Berthier R, Chagnon E, Frachet P, Uzan G, Marguerie G: Biosynthesis and assembly of platelet GPIIb-IIIa in human megakaryocytes: evidence that assembly between pro-GPIIb and GPIIIa is a prerequisite for expression of the complex on the cell surface. Blood 74(5): 1603-1611, 1989.

    4) Entrez Gene: ITGA2B integrin, alpha 2b (platelet glycoprotein IIb of IIb/IIIa complex, antigen CD41).

    5) Entrez Gene: ITGB3 integrin, beta 3 (platelet glycoprotein IIIa, antigen CD61).

    6) Robin C, Ottersbach K, Boisset JC, Oziemlak A, Dzierzak E: CD41 is developmentally regulated and differentially expressed on mouse hematopoietic stem cells. Blood 117(19): 5088-5091, 2011.

    7) Moser M, Legate KR, Zent R, Fässler R: The tail of integrins, talin, and kindlins. Science 324(5929): 895-899, 2009.

    8) Nurden AT, Fiore M, Nurden P, Pillois X: Glanzmann thrombasthenia: a review of ITGA2B and ITGB3 defects with emphasis on variants, phenotypic variability, and mouse models. Blood 118(23): 5996-6005, 2011.

    9) Kashiwagi H, Kunishima S, Kiyomizu K, Amano Y, Shimada H, Morishita M, Kanakura Y, Tomiyama Y: Demonstration of novel gain-of-function mutations of αIIbβ3: association with macrothrombocytopenia and glanzmann thrombasthenia-like phenotype. Mol Genet Genomic Med 1(2): 77-86, 2013.

    10) Svensson L, Howarth K, McDowall A, Patzak I, Evans R, Ussar S, Moser M, Metin A, Fried M, Tomlinson I, Hogg N: Leukocyte adhesion deficiency-III is caused by mutations in KINDLIN3 affecting integrin activation. Nat Med 15(3): 306-12, 2009.

    著者

    柏木 浩和

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