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造血幹細胞(HSC)
hematopoietic stem cell(HSC)

解説

概要
 幹細胞とは幹細胞自身を造り出す自己複製能とさまざまな細胞系統に分化する能力をもつ細胞であり、生体内の状況に応じて自己複製と分化を行うことで組織・臓器の恒常性を維持している。造血幹細胞は生体内では骨髄に存在し、前駆細胞の段階を経て、白血球 (好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、単球、マクロファージ)、赤血球、血小板など全ての血球細胞を産み出している (図1)。
 造血幹細胞はその純化に関して最も解析の進んだ組織幹細胞の1つであり、複数の細胞表面マーカーを組合せることにより長期骨髄再構築能と多分化能を有する幹細胞を同定・純化することが可能である。また、造血幹細胞の自己複製・分化を制御する転写因子の同定も進んでいる。マウスにおいてはlineage (Lin)Sca-1+c-Kit+ (LSK) CD48CD150+CD34分画(1)、ヒトではCD34+CD38CD90+CD45RACD49f+分画(2)に未分化な造血幹細胞が濃縮されることが報告されている。

造血幹細胞の特性
 造血幹細胞の特徴の1つは、定常状態では細胞周期を静止状態に維持していることであり、最も未分化なマウス造血幹細胞分画はおよそ150日に1回しか分裂しないことが示されている(1)。これは幹細胞プールを長期にわたり未分化なまま保持するために重要な生物学的機構であり、細胞周期の静止状態の異常は幹細胞の枯渇に繋がる。実際、造血幹細胞は前駆細胞と比較して細胞周期がゆっくりと回転しており、その細胞周期的な特性からBromodeoxyuridine (BrdU)やhistone H2B–green fluorescent protein (GFP) などでDNA標識を行うとその標識が長期間にわたって残り、long-term label retaining cell (LRC) として同定することができる。
 造血幹細胞はそのエネルギー代謝において、解糖系によりエネルギーを産生するという特性を持つことが明らかになっている(3)。

造血幹細胞ニッチ
 造血幹細胞の自己複製と分化のバランスは長期にわたる造血維持に必要であり、これには幹細胞周囲にある特殊な微小環境 (ニッチ) からの制御が重要な役割を担っている。成体の骨髄では骨内膜領域の骨芽細胞などによって構成される内骨膜ニッチと血管周囲の傍血管ニッチが同定されている。また、間葉系幹細胞、骨芽細胞、血管内皮細胞、シュワン細胞、CAR細胞、マクロファージなど、さまざまな細胞がニッチ細胞として機能していることが示されている (図2)。特に骨髄内の血管周囲に存在するNestin+間葉系幹細胞(4)、さらには、細動脈周囲のneuron-glial antigen 2 (NG2) を発現する細胞が造血幹細胞のニッチ細胞として重要な働きを持つことが示されている(5)。

白血病幹細胞
 癌組織においても自己複製能とさまざまな分化系統の癌細胞に分化する能力をもった “癌幹細胞” が存在することが知られている。ヒトの急性骨髄性白血病では、CD34+CD38分画に幹細胞すなわち白血病幹細胞が存在し、免疫不全マウスに移植すると白血病を再構築することが示されている(6)。

図表

図1

図1

図2

図2

参考文献

引用文献

1) Wilson A, Laurenti E, Oser G, van der Wath RC, Blanco-Bose W, Jaworski M, Offner S, Dunant CF, Eshkind L, Bockamp E, Lió P, Macdonald HR, Trumpp A: Hematopoietic stem cells reversibly switch from dormancy to self-renewal during homeostasis and repair. Cell 135: 1118-1129, 2008.

2) Notta F, Doulatov S, Laurenti E, Poeppl A, Jurisica I, Dick JE: Isolation of single human hematopoietic stem cells capable of long-term multilineage engraftment. Science 333: 218-221, 2011.

3) Suda T, Takubo K, Semenza GL: Metabolic regulation of hematopoietic stem cells in the hypoxic niche. Cell Stem Cell 9: 298-310, 2011.

4) Mendez-Ferrer S, Michurina TV, Ferraro F, Mazloom AR, Macarthur BD, Lira SA, et al: Mesenchymal and haematopoietic stem cells form a unique bone marrow niche. Nature 466(7308): 829-834, 2010.

5) Kunisaki Y, Bruns I, Scheiermann C, Ahmed J, Pinho S, Zhang D, Mizoguchi T, Wei Q, Lucas D, Ito K, Mar JC, Bergman A, Frenette PS: Arteriolar niches maintain haematopoietic stem cell quiescence. Nature 502: 637-643, 2013.

6) Bonnet D, Dick JE: Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med. 3 (7): 730-7.

著者

新井 文用 (九州大学大学院医学研究院 応用幹細胞医科学部門 幹細胞再生修復医学分野)

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