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用語集(詳細説明)

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白血球エラスターゼ
leukocyte elastase

解説

1.概要
 白血球エラスターゼ(IUBMBによる正式名称: leukocyte elastase)は、おもに好中球のアズール顆粒に存在する分子量約29kDaのセリンプロテアーゼである。

2.機能
 白血球エラスターゼはpHが中性の環境下で活性を有し、バリン残基のカルボキシル側のペプチド結合を切断する。細胞外マトリックスタンパク質であるコラーゲンエラスチンラミニンなどを分解する。循環血液中では、α1アンチトリプシンやα2マクログロブリン(α2M)などの生理的中和因子により酵素活性が制御されている。核膜や活性化白血球の細胞表面にも存在し、好中球の分化や機能発現に重要である1)

3.病態
1)周期性好中球減少症:白血球エラスターゼをコードするELA2の遺伝子変異と関連する。変異タンパク質が合成過程で細胞内輸送の異常のために蓄積する結果、細胞毒性をもたらす可能性がある2)
2)急性前骨髄性白血病(APL):APLの病因と推測され、PML-RARAキメラ遺伝子により生じるPML-RARa融合タンパク質が、白血球エラスターゼにより分解されることが報告されている。
3)感染:細菌や真菌などの外来微生物の感染に対して、白血球エラスターゼは細胞質に放出されると、核へ移動しヒストンを分解する。白血球エラスターゼは、ゲノムDNAやラクトフェリンなどの抗菌作用を有するタンパク質や、ミエロペルオキシダーゼなどの活性酸素生成に関わる酵素などからなるneutrophil extracellular traps (NETs)を形成し(参照:「NETs形成と血小板」)、感染の播種を防ぐために不可欠である3)(図)。白血球エラスターゼによる凝固第V因子の活性化、組織因子経路阻害因子(TFPI)の分解、uPAの不活化およびPAR2を活性化なども微小血管での止血栓の形成を促し、病原微生物の封じ込めには重要であるものの、同時に血管内に血栓形成を伴い臓器虚血をもたらす(参照:「感染と凝固」)。
4)血栓溶解:炎症部位において白血球エラスターゼは、局所的に酵素活性を保持しフィブリン血栓を溶解する可能性がある。
5)白血球エラスターゼのノックアウトマウスは、グラム陰性桿菌の分解・殺菌作用が低下することが報告されている4)

4.検査
 白血球エラスターゼ抗原量は、α1アンチトリプシンの複合体として測定されるが、臨床病態との関連性は高くない。白血球エラスターゼは、フィブリノゲンフィブリンを分解し、プラスミンによる分解産物とは異なる分子種群を生じる。これらは特異的なモノクローナル抗体により測定され、白血球エラスターゼ活性を推測する指標のひとつである(e-XDPの項参照)。

5.治療
 白血球エラスターゼによる細胞外マトリックスの過剰な分解が組織障害を引き起こすことから、特異的阻害薬(シベレスタットナトリウム)が全身性炎症反応症候群(SIRS)に伴う急性肺障害の治療に用いられている5)

図表

図 白血球エラスターゼ

図 白血球エラスターゼ

参考文献

引用文献

1) Dokai M, Madoiwa S, Yasumoto A, Kashiwakura Y, Ishiwata A, Sakata A, Makino N, Ohmori T, Mimuro J, Sakata Y: Local regulation of neutrophil elastase activity by endogenous α1-antitrypsin in lipopolysaccharide-primed hematological cells. Thromb Res 128: 283-292, 2011.

2) Horwitz MS, Corey SJ, Grimes HL, Tidwell T: ELANE mutations in cyclic and severe congenital neutropenia: genetics and pathophysiology. Hematology/oncology clinics of North America 27, vii: 19-41, 2013.

3) Yipp BG, Kubes P: NETosis: how vital is it? Blood 122: 2784-2794, 2013.

4) Belaaouaj A, McCarthy R, Baumann M, Gao Z, Ley TJ, Abraham SN, Shapiro SD: Mice lacking neutrophil elastase reveal impaired host defense against gram negative bacterial sepsis. Natu Med 4: 615-8, 1998.

5) Henriksen PA: The potential of neutrophil elastase inhibitors as anti-inflammatory therapies. Curr Opin Hematol 21: 23-28, 2014.

著者

窓岩 清治 (東京都済生会中央病院 臨床検査医学科)

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