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用語集(詳細説明)

大分類:凝固

小分類:機能分子


プロテインS
protein S

解説

【概要】
 プロテインS(PS)はビタミンK依存性糖タンパク質で、肝臓だけでなく血管内皮細胞や その他の細胞(Leydig細胞や骨髄巨核球など)も産生する。PS 遺伝子(PROS1)は第3染色体(3q11.2)に局在し全長110 kbで15個のエクソンを含むが、近傍(3p11.1)には偽遺伝子(PROSP)が存在する。

【分子量、半減期、血中濃度】
 成熟PSタンパク質の分子量は77 kDa(635個アミノ酸)である。血漿中PS濃度は約320 nM (25 μg/mL)で、約60%はC4b結合タンパク質(C4BP)と複合体を形成し、残りの約40%が遊離型として存在する。血漿中C4BPの~80%は α鎖7個のほかにβ鎖1個を含み(C4BPβ+)、PSは性ホルモン結合グロブリン様(SHBG)ドメインを介して β鎖に強い親和性(Kd 0.1 nM)で結合する。 PSの血中半減期は約40時間で、プロテインC(PC)の半減期(6~8時間)に比べると長い。

【構造と機能】
 NH2末端からGlaドメイン、トロンビン感受性ドメイン、4個の連続する上皮成長因子様(EGF)ドメイン、2個のラミニンGサブユニットが連続するSHBGドメインからなる(図1)。 PSの機能としては、(1) 活性化プロテインC(APC)コファクター活性:PSはAPCによる活性化凝固第V因子(FVa)のArg306切断を促進し完全に失活化し、活性化凝固第Ⅷ因子(FⅧa)の失活化をFVとともに相乗的に促進する。(2)組織因子系凝固インヒビター(TFPI)コファクター活性:PSはTFPIαのKunitz-3ドメインに結合してKunitz-2ドメインによるFⅩa阻害を促進する。(3) APC非依存的抗凝固活性:PSは直接FⅩa、FVaに結合し阻害する。(4)TAM受容体ファミリーのリガンド:PSおよび類似体のGas6は細胞膜上のTAM受容体ファミリー(Tyro3、Axl、Mer)に結合し、血液凝固、炎症、血管形成などを制御する。ただし、遊離型PSのみが(1)と(2)のコファクター活性を示す。 (3)と(4)の生理的意義は明らかでない。

【ノックアウトマウスの表現型】
 PSホモ欠損マウス(PS-/-)は広範な血栓と出血により胎生致死となるが、ヘテロ欠損マウス(PS+/-)は凝固能亢進と血管形成異常を呈す。また、肝細胞ないし血管内皮細胞特異的PSホモ欠損マウスの解析から、血中PSの約55%は肝細胞、約45%は血管内皮細胞に由来することが報告されている。

【病態との関わり】
 先天性PS欠乏症では、PROS1の突然変異によりPSの血液凝固制御活性が低下し、若年性に静脈血栓塞栓症(venous thromboembolism: VTE)を発症する原因となる。先天性PS欠乏症の頻度は欧米白人に比べて日本人では著しく高いが、その原因の一つとして、Ⅱ型PS欠乏症を呈するPS-Tokushima変異(p.Lys196Glu)の存在が考えられる。PS-Tokushima変異のヘテロ接合体は日本人健常者の1.3-1.8%に存在し、 VTEのリスクを3.7-8.6倍上昇させる。

図表

図1. プロテインSの構造モデル(細胞膜上)参考文献1)より一部改変して引用

図1. プロテインSの構造モデル(細胞膜上)参考文献1)より一部改変して引用

参考文献

1) Mosnier LO, Griffin JH: Protein C, Protein S: Thrombomodulin, and the Endothelial Protein C Receptor Pathways. (Marder VJ et al. eds., Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 6th Ed.). Philadelphia, Lippincott WW, 2013, 300-313.

2) 津田博子:先天性プロテインC欠乏症と先天性プロテインS欠乏症,血液フロンティア25(1):29-35,2015.

引用文献

著者

津田 博子 (中村学園大学栄養科学部)

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