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用語集(詳細説明)

大分類:線溶

小分類:機能分子


TAFI(thrombin activatable fibrinolysis inhibitor)
 

解説

1) 分子量,半減期,血中濃度
 TAFI(Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor)は、血中では,血漿と血小板に存在し,血漿における濃度は73-275 nM(4-15 μg/mL)である。血小板のα顆粒には,血中TAFIの0.1%以下が存在し,血小板の活性化によって放出され,血栓形成過程での局所のTAFI濃度の調節に関与している。TAFI活性の調節は,阻害タンパク質によるものではなく,体温条件下での不安定性による。この不活化は,アイソタイプにより異なり,Thr325 TAFIの半減期は37℃で8分,Ile325では15分である。

2) 構造と機能
 TAFIをコードするCPB2遺伝子は13q14.11に存在し、全長48kb, 11のエキソンと10のイントロンから構成される。19の一塩基多型が報告されており,そのうち6つがコーディング領域に存在する。そのうち2つがアミノ酸の置換を伴っており、4つのTAFIアイソフォームが存在する(+50 G/A,Ala147Thr;+1040 C/T,Thr325Ile)。423アミノ酸残基からなるプレプロTAFIは,主に肝実質細胞,巨核球によって産生され,22アミノ酸残基のシグナル配列が除去された後,401アミノ酸残基からなるプロ酵素が循環血中に分泌される。トロンビン、トロンビン―トロンボモジュリン複合体やプラスミンはArg92-Ala93を加水分解して、活性化ペプチドを遊離させ,これにより触媒ドメインが露出し、活性型TAFI(TAFIa)となる。
 線溶は,プラスミノゲンアクチベータ(PA)によるプラスミノゲンの活性化により開始される。プラスミンがフィブリンに作用すると,C末端にリジン残基が形成され,このリジン残基に,プラスミノゲンや組織型プラスミノゲンアクチベータ(tPA)が結合し,線溶反応が効率よく実行される。プラスミンはC末端リジン残基に結合して保護され,α2アンチプラスミンなどによる阻害を受けにくくなる。この活性増強システムはTAFIaによるC末端リジン残基の切断により制御され,TAFIaによって線溶活性は低下する。TAFIaによる線溶阻害には閾値があり,一定濃度以上のTAFIaが必要とされる。TAFIaの濃度が閾値以下であればフィブリン上のC-末端リジン残基の数は爆発的に多くなり,プラスミンの形成を促進し,線溶が亢進する。TAFIaの閾値はプラスミン濃度により決定され,プラスミンの存在量が多い場合には線溶を阻害するTAFIaの閾値も高くなる。

3) ノック・アウトマウスの表現型
 TAFI欠損マウスでは,発生,生殖など,表現型には異常はなく,レーザー惹起血栓モデルでも線溶機能に有意な差はなかった。Batroxobin誘導肺塞栓モデルでは、TAFI欠損マウスでフィブリン沈着の減少,塩化鉄誘発血栓モデルにおいても血栓のサイズや重量の減少,血栓溶解能の増強が観察されている。TAFIによる線溶の制御は,血栓形成の刺激の種類,強度,形成された血栓の性状や形成部位によって異なることが考えられている。

4) 病態との関わり
 健常人の血漿TAFI濃度の個人差は大きい。疫学的な調査研究により,静脈血栓症のリスクとTAFI濃度は相関するが,冠動脈疾患との相関を認めた論文はわずかである。これらの試験では,いずれも市販のELISAキットを使用しており,TAFIのアイソフォームを適切に評価できていない可能性もある。これらの問題点を改良した最近の試験結果では,TAFIと虚血発作や冠動脈疾患に相関が認められている。

5)その他のポイント・お役立ち情報
 TAFIは,血栓性疾患における線溶反応のみならず,C5aをはじめC3aやブラジキニンを分解し,炎症反応の制御にも関与している。また,細胞膜上のプラスミノゲン受容体に作用して組織線溶の制御にも関与している 。

図表

図 TAFIの構造

図 TAFIの構造

参考文献

1) Foley JH, Kim PY, Mutch NJ, Gils A: Insights into thrombin activatable fibrinolysis inhibitor function and regulation. J Thromb Haemost 11 Suppl 1: 306-315, 2013.

2) Morser J, Gabazza EC, Myles T, Leung LL: What has been learnt from the thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor-deficient mouse? J Thromb Haemost 8: 868-876, 2010.

3) 石井秀美:TAFIの基礎と臨床.

4)一瀬白帝編,図説 血栓・止血・血管学 血栓症制圧のために.東京、中外医学社,2005,614-619.

引用文献

1) 関泰一郎,三浦徳,細野崇:メタロカルボキシダーゼTAFIの線溶抑制機能と病態生理,日本血栓止血学会誌 24:491-495,2013.

著者

関 泰一郎 (日本大学大学院生物資源科学研究科応用生命科学専攻)

三浦 徳 (日本大学大学院生物資源科学研究科応用生命科学専攻)

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