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用語集(詳細説明)

大分類:線溶

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α2プラスミンインヒビター(α2PI)/α2アンチプラスミン(α2AP)
α2plasmin inhibitor / α2antiplasemin

解説

【概要】
 α2アンチプラスミン(α2 antiplasmin; α2AP)とも呼ばれ、プラスミン分子中のセリンプロテアーゼ活性部位と結合して、プラスミン活性を阻害するセルピンである。

【構造と機能】
1)α2PIは464アミノ酸残基からなる分子量約67kDaの一本鎖糖タンパク質(Met1-α2PI)として肝臓で産生され血液中に分泌される。Met1-α2PIは血漿中でα2PI分解酵素(APCR)によりPro12-Asn13が切断され、Asn13-α2PIとなる。糖鎖はAsn98、Asn268、Asn282、Asn289にN型が結合している。血漿中にはMet1-タイプとAsn13-タイプが約2:3の割合で合計約1μM(70μg/ml)存在する。
2)α2PIのセルピンとしての機能は、プラスミノゲンおよびプラスミンとの特異的結合、およびフィブリンへの架橋結合により修飾される。α2PIはC末端リジン残基がプラスミンのリジン結合部位(LBS)と結合し、続いてArg376がプラスミンの活性中心Ser740に共有結合して不可逆的複合体を形成することにより活性を阻害する。したがって液相中のfreeのプラスミンを効率良く阻害するが、フィブリン上に結合したプラスミンはLBSが占拠されているため不活性化されにくい。また、α2PIはMet1-タイプからAsn13-タイプに変換するとフィブリンへの架橋結合能を獲得する。Asn13-α2PIのN末端側2番目のGlu14は活性化凝固第XIII因子を介してフィブリンのリジン残基に架橋結合する。このα2PIのフィブリンへの結合はプラスミンによる分解に対する抵抗性をフィブリンに付与し、フィブリンの安定化につながる。
3)プラスミンは、血栓溶解にのみならず各組織において細胞外基質の分解や増殖因子などの活性化を介した組織の修復、リモデリングなどの機能に関わっている(「組織線溶」の項参照)。これらの機能は、α2PIにより制御されると考えられる。

【ノック・アウトマウスの表現形】
1)α2PIKOは妊娠・出産、成長、健康状態ともに正常で、特に目立った特徴はない。α2PIKOでは顕著な出血傾向がなく、ヒトα2PI欠損症での重篤な出血傾向を示す点と異なる。
2)α2PI KOではエンドトキシン(リポ多糖;LPS)刺激における組織のフィブリン沈着が抑制された。
3)α2PI KOは肝線維化障害モデルにおいて細胞外基質分解を介した肝再生能亢進を示したことから、肝再生過程に対しプラスミンα2PI系の重要性が示唆された。
4)α2PI KOを用いた病態モデルの解析では、血管・心臓に対してVEGF(Vascular endothelial growth factor)発現調節や皮膚線維化におけるTGF-βの活性化等にα2PIの関与が示唆された。

【病態】
 α2PIの低下・欠損は線溶活性を亢進させ、出血傾向を引き起こす。ヒトの先天性α2PI欠損症は世界で十数家系解析され、症状として止血後の重篤な後出血を起こす。また、後天性のα2PIの低下は重症肝疾患による産生低下や、播種性血管内凝固症候群(DIC)などの線溶亢進状態で起こる。

図表

参考文献

1) 岡田清孝,松尾理:α2-PIの基礎と臨床,一瀬白帝編著,血栓・止血・血管学―血栓症制圧のためにー.中外医学社,2005,596-605.

2) 岡田清孝,上嶋繁,松尾理:遺伝子欠損マウスを用いたplasmin/α2-antiplasmin系による組織修復滋の蛋白分解カスケード制御機構の解析,血栓と循環 18:4-8,2010.

3) 吉永治彦,広沢信作:α2プラスミンインヒビター欠損症・異常症,領域別症候群シリーズ 血液症候群 Ⅱ 21:488-90,1998.

引用文献

著者

岡田 清孝

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