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用語集(詳細説明)

大分類:血小板

小分類:機能分子


ADAMTS13
 

解説

【概要】
 フォン・ヴィレブランド因子(VWF)マルチマーを特異的に切断するメタロプロテアーゼ。VWFマルチマーは分子量が大きいほど高い血小板凝集能をもつので、ADAMTS13による切断(低分子量化)はVWF依存性血小板凝集を抑制する。ADAMTS13活性の不足は過剰な血小板凝集を引き起こすことがある。

【産生と局在】
 還元SDS-PAGEで約190 kDaを示す糖タンパク質である。主に肝星細胞で合成され、血液中に分泌される。血小板、血管内皮細胞、糸球体上皮細胞での産生もみられる。血漿中の濃度は0.5~1μg/mL、血中半減期は2~3日。

【構造】
 ADAMTS13遺伝子は染色体9q34に位置し、約45 kbpにおよぶ29個のエクソンからなる。翻訳領域(4,284 bp)はエクソン1から開始し、エクソン29で終止する。N末端にシグナル配列とプロペプチドをもつ1,427アミノ酸残基のプレプロ型として翻訳される。血液中の成熟型ADAMTS13のN末端はメタロプロテアーゼ(M)ドメインであり,そのC末端側にDドメイン、Tドメイン、Cドメイン、SドメインといったADAMTSファミリーに特徴的な構造が続く。ADAMTS13ではさらに7個のTドメインと2個のCUBドメインが続く(図1)。

【機能】
 既知の生理的基質はVWFのみである。VWF切断にはADAMTS13のMDTCSドメインが必要十分である。切断部位Tyr1605-Met1606はVWFのA2ドメイン内部に埋もれているため、ADAMTS13は切断部位に接触できず、切断反応が起こるにはA2ドメインの高次構造変化が必要である。つまり、VWFマルチマーの一部分が血管内皮細胞や血小板等に結合し、血流などによる物理的な力が加わってA2ドメインの構造が弛緩した時に、ADAMTS13が切断する。

【病態との関連】
 血漿ADAMTS13活性の著減は血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)の原因となる。ADAMTS13遺伝子異常によるADAMTS13欠損症を先天性TTPあるいはUpshaw-Schulman症候群と呼び、それ以外は後天性血栓性血小板減少性紫斑病(後天性TTP)と呼ぶ。後天性TTPの主な原因はADAMTS13活性を阻害する自己抗体の出現である。

【ノックアウトマウス】
 ADAMTS13完全欠損マウスでは、血中に異常高分子量VWFマルチマーが存在する。しかし、通常飼育下では血小板減少や溶血性貧血は見られず、TTP発症にはADAMTS13欠損以外の要因(内皮障害、血中VWF上昇など)を必要とする。人においてもADAMTS13欠損だけではTTPを発症せず、妊娠など他の要因が加わって症状が顕在化する場合もある。TTPを自然発症しないとはいえ、ADAMTS13欠損マウスは潜在的な血栓形成傾向を示し、脳虚血再還流障害モデルや急性心筋梗塞モデルなどにも利用されている。

図表

図1.ADAMTS13のドメイン構造

図1.ADAMTS13のドメイン構造

参考文献

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引用文献

著者

小亀 浩市 (国立循環器病研究センター)

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